Une nouvelle étude financée par une subvention de plus de 13 millions de dollars de l’Institut national de la santé des États-Unis (NIH) examinera les raisons génétiques possibles pour lesquelles les Juifs séfarades sont diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer à un âge plus jeune que les autres populations.

Le projet a été officiellement lancé le 5 mai lorsque les représentants des institutions partenaires se sont réunis à l’hôpital Beilinson de Petah Tikva. Outre Beilinson, le consortium de recherche comprend les centres hospitaliers Rambam à Haïfa et Barzilaï à Ashkelon, l’hôpital Laniado à Netanya et le professeur Lindsay A. Farrer de la faculté de médecine de l’université de Boston.

Cette nouvelle recherche s’appuie sur une étude évaluée par des pairs, menée à Beilinson et publiée en 2018 dans le Journal of Alzheimer’s Disease. Elle a montré une disparité entre la prévalence de la maladie d’Alzheimer à début précoce (EOAD) chez les Juifs séfarades par rapport aux Juifs ashkénazes.

Les Juifs séfarades ont des racines dans les diasporas de la péninsule ibérique, du Moyen-Orient et de l’Afrique du Nord, tandis que les ancêtres des Juifs ashkénazes proviennent des diasporas d’Europe centrale et orientale.

Selon l’étude, les Juifs séfarades sont nettement plus nombreux que leurs coreligionnaires ashkénazes à être atteints de l’EOAD, c’est-à-dire à avoir été diagnostiqués avant l’âge de 65 ans de cette maladie neurodégénérative qui mène à la démence.

Sur les 55 millions de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer dans le monde (dont 6,5 millions d’Américains et 150 000 Israéliens), environ 5 % reçoivent un diagnostic d’EAOD.

« L’étude initiale est née du fait que mes collègues et moi-même avons remarqué qu’en examinant les patients qui se plaignaient de détérioration et de troubles cognitifs, les séfarades arrivaient plus jeunes que leurs homologues ashkénazes », a expliqué le Dr. Amir Glik, directeur du service de neurologie cognitive de Beilinson.

« Habituellement, les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer arrivent à l’âge de 70 ou 75 ans, mais ici, nous avons vu des personnes arriver à l’âge de 62 ou 63 ans », a-t-il souligné.

Glik et son équipe ont décidé de voir si le phénomène qu’ils avaient observé en clinique pouvait supporter l’application d’outils scientifiques.

« Nous étions convaincus que ce que nous voyions était réel et que nous pouvions le prouver. Le service de neurologie cognitive est très important, avec des centaines de milliers de patients dans notre base de données. Nous recevons de nombreux patients chaque année. Les résultats de l’étude montrent que notre intuition était la bonne », a déclaré Glik.

Après avoir reçu l’approbation de la commission institutionnelle d’examen, les chercheurs ont examiné les dossiers des patients chez qui la maladie d’Alzheimer avait été diagnostiquée dans la base de données de l’hôpital. Ils ont constaté que 64 % des diagnostics d’EOAD concernaient des personnes d’origine séfarade et 36 % des personnes d’origine ashkénaze.

Les méthodes statistiques ont révélé que le taux d’EOAD chez les patients séfarades variait considérablement par rapport à leur représentation dans la population séfarade générale de la région couverte par Beilinson, dans le centre d’Israël. Par exemple, si la population séfarade représente 40 % de la population générale de la région, on pourrait s’attendre à ce que 40 % des cas d’EOAD de l’hôpital soient des séfarades.

« Ce n’est pas ce que nous avons trouvé. Au lieu des 45 % représentatifs, nous avons constaté que le pourcentage de cas d’EOAD qui étaient séfarades était de 57 à 60 % », a indiqué Glik.

« Cette différence significative a été particulièrement observée chez les Juifs yéménites », a-t-il ajouté.

En revanche, cette disparité n’a pas été observée chez les Juifs ashkénazes. Dans leur cas, leur part des diagnostics EOAD était très proche de leur représentation dans la population de la région.

L’étape suivante consistait pour les chercheurs à essayer de déterminer la cause du phénomène observé – et désormais statistiquement prouvé. La première chose qu’ils ont faite a été d’exclure la possibilité que les Juifs séfarades souffrant d’EOAD soient atteints de la maladie d’Alzheimer familiale (FAD), qui est causée par une mutation génétique autosomique transmise de manière héréditaire.

« Nous n’étions pas confrontés à cette situation, car les personnes atteintes de la FAD sont généralement diagnostiquées entre 30 et 50 ans et leurs frères et sœurs en sont également atteints », a déclaré Glik.

« Nous avons donc conclu qu’il s’agissait en fait d’une maladie d’Alzheimer d’apparition tardive [LOAD] qui semble toucher les séfarades plus jeunes que les ashkénazes », a déclaré Glick.

L’équipe a formulé trois hypothèses. Premièrement, il pourrait y avoir une cause environnementale. Deuxièmement, il pourrait s’agir de pathologies vasculaires associées à l’hypertension, à l’hyperlipidémie et au diabète, qui sont tous des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. Enfin, il pourrait s’agir de facteurs de risque génétiques, les Juifs séfarades présentant des mutations génétiques qui pourraient les rendre plus vulnérables à l’EOAD.

« Il pourrait y avoir une synergie entre ces trois facteurs, mais nous pensons que les facteurs de risque génétiques sont beaucoup plus importants dans cette histoire. C’est pourquoi nous avons déposé une demande de subvention auprès du NIH pour faire avancer la recherche dans cette direction », a déclaré Glik.

L’étude menée par le consortium démarre maintenant, après un retard dû à la guerre en cours contre le groupe terroriste palestinien du Hamas, et consistera à recruter 2 000 Israéliens atteints de la forme LOAD de la maladie et 2 000 témoins sains. L’étude portera sur une cohorte d’Arabes israéliens et de Juifs séfarades.

Glik a expliqué que cette recherche génétique sur les populations homogènes est essentielle car les mutations génétiques et les facteurs de risque sont beaucoup plus prononcés et fréquents dans ces groupes que dans les populations hétérogènes.

« Si vous étudiez une population hétérogène, vous devez impliquer des dizaines de milliers de sujets pour découvrir des facteurs de risque génétiques. En revanche, si l’on étudie une population homogène issue de la même ascendance, on peut identifier les facteurs génétiques dans un échantillon plus petit », a expliqué Glik.

« On peut ensuite rechercher la même mutation génétique dans une population plus hétérogène, comme aux États-Unis », a-t-il ajouté.

Il n’existe actuellement que deux médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter la maladie d’Alzheimer (lecanemab et aducanumab), qui n’ont tous deux été mis sur le marché que récemment. Le donanemab d’Eli Lilly devrait être disponible en juin.

Glik a déclaré qu’il espérait que les recherches du consortium financées par le NIH aboutiraient à des découvertes génétiques cruciales qui permettraient aux scientifiques de mieux comprendre les mécanismes défectueux à l’origine de la maladie d’Alzheimer, ce qui déboucherait peut-être sur la mise au point de nouveaux médicaments destinés à les réparer.

« Je suis neurologue. Ce qui m’intéresse, c’est de savoir si je peux aider mes patients. Je ne fais pas ces études uniquement à des fins académiques », a déclaré Glik.